Hofmann syntetiserade LSD 1938, men först fem år senare upptäckte han de psykiska effekterna av drogen. Hofmann har bland annat skrivit boken LSD: My problem child, i vilken han behandlar motståndet mot hans försök att kommersialisera drogen.

Bruket av LSD bland allmänheten nådde sin kulmen 1967. 1960-talsikonen Timothy Leary förespråkade ett allmänt bruk av LSD i terapeutiskt syfte och myntade i samband med detta frasen ”Turn on, tune in, drop out”. Även band som Greatful dead och Beatles lär ha bidragit till populariseringen. Låten Lucy in the sky with diamonds ansågs vara en akronym för LSD, vilket dock Beatles har förnekat.

I Sverige narkotikaklassades LSD 1966.